摘要: 原標題：哈佛教授辛克萊御用補劑新發現：預防心血管病、逆轉動脈衰老 非瑟酮存在于草莓、蘋果、柿子、黃瓜等多種果蔬中，是一種類黃酮植物抗氧化劑
原標題：哈佛教授辛克萊“御用”補劑新發現：預防心血管病、逆轉動脈衰老
非瑟酮存在于草莓、蘋果、柿子、黃瓜等多種果蔬中，是一種類黃酮植物抗氧化劑[1]，也是一種天然的衰老細胞清除劑（Senolytics）。
“Senolytics之父”James Kirkland發表的研究證實，用非瑟酮治療早衰小鼠和老年小鼠可減少多組織中的衰老標志物[2]。哈佛大學教授大衛·辛克萊也曾公開表示，他會每天早上服用500mg非瑟酮來抗衰老。
在延緩器官衰老方面，非瑟酮已被證明可以抵御大腦衰老[3]、減輕炎癥引起的抑郁和認知功能障礙[4]、對抗腎臟損傷[5]等。近日，美國科研人員又發現：非瑟酮可改善衰老小鼠的動脈功能。
科羅拉多大學研究團隊發表在Aging Cell上的這項報告指出，非瑟酮可以抑制老年小鼠細胞衰老、改善動脈衰老、對抗心血管疾病[6]。
【非瑟酮緩解血管細胞衰老】
首先，研究人員在體外細胞試驗中測量了不同濃度的非瑟酮對正常血管內皮細胞（對照組）和衰老血管內皮細胞（實驗組）活性的影響。結果發現，在濃度為1μM時，非瑟酮處理的衰老細胞活性大幅降低，而正常細胞活性基本不受影響；并且造成衰老細胞活性降低的原因，與衰老細胞減少密切相關。
圖：不同非瑟酮劑量下正常內皮細胞與衰老的細胞活性變化
在體外實驗證實了非瑟酮可以選擇性清除衰老細胞后，研究人員把研究重點轉向了非瑟酮是否能因此有效緩解老年小鼠的動脈血管衰老。
研究人員以100 mg/kg/天（保證小鼠細胞中的非瑟酮濃度到達體外試驗證實的最佳值1μM）的非瑟酮對27個月大（相當于人類75歲）的老年小鼠進行間歇性治療：給藥1周-停藥2周-再給藥1周。
結果發現，這種方法降低了包括促炎細胞因子、趨化因子、生長因子在內的等幾種衰老相關分泌表型因子（SASP）的表達，而SASP正是通過促進氧化應激和炎癥來導致年齡相關動脈功能障礙的元兇。
不僅如此，與對照組相比，補充非瑟酮的老年小鼠的主動脈中包括Cdkn2a、Cdkn1a 和Serpine1在內的衰老標志物的表達都有所下降，尤其是p16 INK4A（也是一種常見的細胞衰老標志物）的豐度更是降低了36%。
以上結果表明，間歇性補充非瑟酮能有效降低血管系統中的細胞衰老標志物和SASP因子，清除衰老細胞。
【非瑟酮改善血管內皮功能】
既然動脈血管內皮細胞的衰老程度得到了調控，是否意味著衰老導致的血管內皮功能下降也能通過非瑟酮治療而逆轉呢？
研究人員將非瑟酮治療組小鼠和對照組小鼠的頸動脈從體內分離后，通過其頸動脈內皮依賴性舒張對乙酰膽堿的反應情況，來評估頸動脈血管內皮功能。
（編者注：動脈注射乙酰膽堿是一種常見的內皮功能評估手段，通過冠狀動脈血流量的增加情況來量化內皮功能。血管舒張反應部分決定著動脈微血管功能的發揮，而血管舒張反應又部分受到內皮依賴性控制。[7]）
結果發現，補充非瑟酮的老年小鼠的內皮依賴性舒張增加了20%，表明間歇性補充非瑟酮可改善老年血管內皮功能。
表現出內皮依賴性擴張峰值增加，即動脈擴張增加
那么，這一改善是如何實現的呢？
首先我們需要了解，內皮細胞介導的動脈擴張，是通過產生一種名為一氧化氮的氣體來實現的：一氧化氮從內皮細胞流向鄰近的動脈肌肉，釋放出讓它們“放松”的信號。
通過使用阻斷一氧化氮的藥物，研究人員發現非瑟酮對動脈擴張的有益作用被消除了。在排除潛在干擾因素后他們確定，非瑟酮是通過增加內皮細胞產生的一氧化氮的生物利用度來增加動脈擴張的。
細胞內的一氧化氮的生物利用度又是誰決定的呢？
此前曾有不少研究證實，年齡相關的一氧化氮減少，可部分歸因于活性氧的過量產生：線粒體失調會產生過量活性氧，活性氧與一氧化氮發生反應降低了其生物利用度，最終導致衰老相關的內皮功能障礙。
沿著這個思路，研究人員又測量了非瑟酮對活性氧的影響。
他們發現，在非瑟酮治療的老年小鼠的主動脈中，細胞整體活性氧水平降低了1.7倍，而線粒體中的活性氧水平更是降低了2.6倍。由此可見，非瑟酮誘導的內皮功能改善的確是通過下調細胞整體和線粒體中的活性氧水平、從而增加一氧化氮生物利用度得以實現的。
圖：非瑟酮組老年小鼠的主動脈線粒體中活性氧水平降低2.6倍
關于其背后的機制，研究人員指出，“全細胞和線粒體活性氧的減少似乎與促氧化信號分子（例如NADPH氧化酶和磷酸化p66 SHC）的減少和抗氧化酶防御（例如MnSOD）的增加有關”。
【非瑟酮降低主動脈僵硬度】
此外研究人員還發現，補充非瑟酮降低了老年小鼠由細胞衰老介導的主動脈僵硬度。
“主動脈僵硬度”乍一聽似乎有些陌生，但大家生活中一定聽說過“動脈硬化”這個詞。其實動脈硬化就是動脈僵硬度過度導致的，它隨著年齡的增長而發生，并且與心血管疾病的進展密切相關，一般表現為動脈管壁增厚、變硬、失去彈性等[8]。
本試驗研究團隊發現，非瑟酮將動脈壁硬度降低了約20%，主動脈彈性大幅增加。
研究人員表示，“我們的研究結果首次證明，口服間歇性非瑟酮通過抑制細胞衰老、炎癥和氧化應激三方面來逆轉血管內皮功能障礙和大動脈過度僵硬。”
由于血管內皮功能障礙是年齡相關動脈功能障礙的關鍵表現，也是明顯心血管疾病（包括動脈粥樣硬化和閉塞性中風）的主要先兆，根據此項研究結論，非瑟酮很有希望減少隨年齡增長而發生心血管疾病的風險。
派派點評：
我們知道，動脈是將血液運送到全身各個器官的血管，也是所有器官的正常運轉不可或缺的一環。派派認為，如果這項研究的成果能從主動脈遷移到周身動脈，便有望打破研究單一器官抗衰的局限性，對抵御周身衰老的研究都有借鑒意義。
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